The impact of serum uric acid on biological aging and mortality risk: insights from the NHANES and CHARLS cohorts

一、一段话总结

该研究基于美国 NHANES（1999-2010）和中国 CHARLS（2011 基线）两个全国性队列数据，通过广义线性回归、Cox 回归及限制性立方样条（RCS）等方法，分析血清尿酸（SUA）与生物衰老（以 $\Delta\text{KDM-BA}$、$\Delta\text{PhenoAge}$、全因负荷 AL 为标志物）及死亡风险（全因死亡、早死）的关联，发现 SUA 升高与中美人群加速生物衰老显著相关，且仅在 NHANES 队列中观察到 SUA 与全因、早死风险的 U 型非线性关联，为 SUA 作为潜在衰老标志物及人群特异性干预提供了证据。

二、文献介绍

• 中文标题：血清尿酸对生物衰老和死亡风险的影响：来自 NHANES 和 CHARLS 队列的见解
• 发表期刊：Frontiers in Nutrition
• 发表时间：2025 年 4 月 22 日（接收时间 2025 年 2 月 1 日，录用时间 2025 年 4 月 7 日）

三、研究背景

1. 血清尿酸（SUA）是嘌呤代谢的终产物，兼具抗氧化与促炎双重作用，其在衰老及慢性病（如心血管病、肾病）中的角色存在争议，具体作用机制尚未明确。
2. 实际年龄（CA）无法反映个体衰老差异，而基于多系统生理标志物的生物年龄（BA）能更动态地评估衰老，但 SUA 对生物衰老的代谢调控机制仍不清晰。
3. 既往研究多聚焦单一生物衰老标志物或单一族群，缺乏跨人群（如中美）的对比分析，且 SUA 与死亡风险的非线性关系（如 U 型）机制尚未阐明，存在研究空白。

四、数据来源

研究采用两个独立的全国性队列数据，具体筛选流程及基线信息如下：

• 死亡数据来源：NHANES 通过美国国家死亡指数（NDI）获取至 2019 年 12 月 31 日；CHARLS 通过 2013 年随访确认死亡事件。
• 伦理审批：NHANES 获 CDC 下属 NCHS 伦理批准，CHARLS 获北京大学医学院伦理委员会批准（IRB00001052-11014/11015），所有参与者均签署知情同意书。

五、研究框架及详细技术路线图

1. 研究目标

解答 3 个核心问题：

1. 排除传统心代谢风险因素后，SUA 升高是否加速生物衰老？
2. SUA 与全因死亡、早死（70 岁前死亡）的关联如何？
3. 特定亚组（如女性、慢性肾病患者）是否对 SUA 相关衰老效应更敏感？

2. 详细技术路线图

六、研究步骤及结果展示

1. 研究步骤

1. 基线数据整理：提取两个队列的人口学特征（年龄、性别等）、SUA 水平、生物衰老标志物（KDM-BA/PhenoAge/AL）、死亡结局及 covariates 数据，进行缺失值处理与标准化。
2. 生物衰老计算：通过 R 包 BioAge 计算 KDM-BA 和 PhenoAge，定义 “衰老加速” 为 $\Delta\text{Age}=\text{BA}-\text{CA}$（正值表示生物衰老快于实际年龄）；AL 通过 14 个标志物的高风险阈值评分（1 = 超标，0 = 正常）求和。
3. 统计分析执行：NHANES 采用加权分析（考虑抽样权重、分层、聚类），CHARLS 采用未加权分析；通过广义线性回归、Cox 回归评估关联，RCS 分析非线性关系，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，log-rank 检验比较组间差异。

2. 结果展示

（1）基线特征

• NHANES 队列：平均年龄 $46.85 \pm 0.22$ 岁，女性占 50.72%，SUA 均值 $5.43 \pm 0.01\text{mg/dL}$，高尿酸血症（男 $\geq 7\text{mg/dL}$、女 $\geq 6\text{mg/dL}$）比例 20.6%；高尿酸者更易为男性、年龄更大、BMI 更高，且高血压、糖尿病等慢性病比例更高 ($\text{p} < 0.0001$)。
• CHARLS 队列：平均年龄 $60.72 \pm 9.84$ 岁，女性占 53.41%，SUA 均值 $4.44 \pm 1.25\text{mg/dL}$，高尿酸血症比例 5.4%；高尿酸者多为男性、居住在城市，慢性病比例同样更高 ($\text{p} < 0.0001$)。

（2）SUA 与加速生物衰老的关联

两个队列中 SUA 与加速衰老标志物均呈显著正相关，调整 covariates 后仍稳定：

• NHANES：SUA 每升高 $1\text{mg/dL}$，$\Delta\text{KDM-BA}$ 增加 0.52 年（95% CI：0.43-0.61，$\text{p} < 0.0001$），$\Delta\text{PhenoAge}$ 增加 0.38 年（95% CI：0.29-0.47，$\text{p} < 0.0001$）。
• CHARLS：SUA 每升高 $1\text{mg/dL}$，$\Delta\text{KDM-BA}$ 增加 0.65 年（95% CI：0.57-0.74，$\text{p} < 0.0001$），AL 增加 0.15 分（95% CI：0.12-0.18，$\text{p} < 0.0001$）。

（3）SUA 与加速衰老的非线性关系（RCS 分析）

• NHANES：SUA 与 $\Delta\text{KDM-BA}$ 呈非线性关联（非线性 $\text{p} < 0.0001$），当 $\text{SUA} > 4.16\text{mg/dL}$ 时，衰老加速效应显著增强；与 $\Delta\text{PhenoAge}$ 同样呈非线性关联 ($\text{p} < 0.0001$)。
• CHARLS：SUA 与 $\Delta\text{KDM-BA}$ 呈非线性关联 ($\text{p} = 0.01$)，与 AL 线性关联不显著 ($\text{p} = 0.31$)。

（4）亚组分析

SUA 对加速衰老的影响在部分亚组中更显著（交互效应 $\text{p} < 0.05$）：

• 年龄：老年人群（$\geq 70$ 岁）比年轻人群（20-44 岁）更敏感；
• 性别：女性比男性更敏感；
• 慢性病：慢性肾病（CKD）患者比无 CKD 者更敏感（NHANES 中 CKD 患者 $\Delta\text{KDM-BA}$ 增加 0.982 年，$\text{p} < 0.0001$）。

（5）SUA 与死亡风险的关联

• NHANES（平均随访 12.9 年，5907 例死亡）：调整后 SUA 每升高 $1\text{mg/dL}$，全因死亡 $\text{HR}=1.04$（95% CI：1.01-1.07，$\text{p} = 0.01$），早死 $\text{HR}=1.06$（95% CI：1.00-1.13，$\text{p} = 0.046$）；RCS 显示 SUA 与死亡风险呈 U 型关系，Kaplan-Meier 曲线显示高尿酸者累积死亡率更高。
• CHARLS（平均随访 2 年，97 例死亡）：无论 crude 模型还是调整模型，SUA 与全因 / 早死风险均无显著关联（如全因死亡 $\text{HR}=0.90$，95% CI：0.75-1.08，$\text{p} = 0.25$）。

（6）敏感性分析

• NHANES 1999-2002 子集：用 DNA 甲基化 BA ($\text{DNAmPhenoAge}/\text{GrimAge}$) 分析，SUA 与加速衰老关联仍显著，结果稳健。
• CHARLS 2015 随访数据：重复主分析，SUA 与生物衰老的关联一致，无显著差异。

七、研究结论

1. 核心关联：血清尿酸（SUA）升高与美国（NHANES）和中国（CHARLS）人群的加速生物衰老均显著相关，且该关联在调整人口学、生活方式及慢性病等 covariates 后仍稳定，提示 SUA 可能是跨人群的潜在衰老标志物。
2. 死亡风险差异：仅在 NHANES 队列中观察到 SUA 升高与全因死亡、早死风险的正相关及 U 型非线性关系，CHARLS 队列因随访时间短（2 年）、死亡事件少（97 例）及 SUA 均值更低（$4.44\text{mg/dL}$ vs NHANES $5.43\text{mg/dL}$），未发现显著关联，提示 SUA 与死亡风险的关联存在人群特异性。
3. 研究意义：强调需进一步开展人群特异性研究，明确 SUA 影响衰老与死亡风险的机制，并评估降尿酸干预对衰老相关健康的长期效益与风险。