Association of different insulin resistance surrogates with all-cause and cardiovascular mortality among the population with cardiometabolic multimorbidity

一、一段话总结

该研究针对心脏代谢多病（CMM，即至少合并两种心脏代谢疾病）患者，评估了 triglyceride-glucose（TyG）指数、TyG - 腰围（TyG-WC）等 5 种胰岛素抵抗（IR）替代指标与全因及心血管死亡率的关联，发现仅 TyG 指数与两种死亡率均呈显著 U 型关联（拐点 8.85），且预测性能最优；研究证实 TyG 指数可作为 CMM 患者死亡率的可靠预后指标，为其临床管理与干预提供关键依据。

二、文献介绍

三、研究背景

1. CMM 的临床危害：心脏代谢多病（CMM）指同时存在至少两种心脏代谢疾病（CMDs，如糖尿病、中风、冠心病），其患病率逐年上升，且患者死亡率显著高于单一疾病患者（如 60 岁人群合并 2 种 CMDs 时预期寿命缩短 12 年，合并 3 种时缩短 15 年），给全球健康带来沉重负担。
2. IR 与 CMM 的关联：胰岛素抵抗（IR）是 CMM 发病的核心驱动因素，可预测心血管疾病及不良结局，但临床中评估 IR 的 “金标准”（高胰岛素 - 正常血糖钳夹试验）因昂贵、有创难以普及；HOMA-IR 等替代指标依赖空腹胰岛素检测，在资源有限地区应用受限，亟需便捷经济的 IR 评估指标。
3. 研究缺口：现有研究多聚焦单一 IR 指标与普通人群或单一疾病患者的死亡率关联，尚未明确哪种 IR 替代指标对 CMM 患者死亡率的预测价值最优，需填补该领域空白。

四、数据来源

1. 基础数据库：美国国家健康与营养检查调查（NHANES）1999-2018 年数据，该调查为前瞻性队列，通过实验室检测、移动体检中心评估及家庭访谈收集非住院 civilian 人群的健康信息，所有参与者均签署知情同意书。
2. 样本筛选：
   • 纳入标准：年龄≥18 岁、确诊 CMM（至少合并 2 种 CMDs）、提供空腹≥8 小时血样、生存数据完整。
   • 排除标准：孕妇、年龄 < 18 岁、空腹 < 8 小时或无血样、生存数据缺失、未确诊 CMM。
   • 最终样本量：1093 例 CMM 患者。
3. 随访信息：通过 “概率匹配算法” 链接 NHANES 数据与美国国家死亡指数（NDI），随访至 2019 年 12 月 31 日，中位随访时间 5.8 年，结局指标为全因死亡和心血管死亡（按 ICD-10 分类：心脏疾病 I00-I09、I11、I13、I20-I51；脑血管疾病 I60-I69）。

五、研究框架及详细技术路线图

1. 研究框架

采用 “数据筛选→变量定义→统计分析→结果验证→结论推导” 的前瞻性队列研究框架，核心是通过多维度统计方法比较 5 种 IR 替代指标的预后价值，明确其与 CMM 患者死亡率的关联模式。

2. 详细技术路线图

六、研究步骤及结果展示

1. 研究步骤

步骤 1：确定研究对象与数据预处理

• 提取 NHANES 1999-2018 年原始数据（共 101316 例），按排除标准逐步筛选：排除孕妇（1722 例）、<18 岁（42054 例）、无血样 / 空腹 < 8 小时（34458 例）、生存数据缺失（36 例）、无 CMM（21953 例），最终纳入 1093 例 CMM 患者。
• 对数据进行 NHANES 抽样加权处理（1999-2002 年用 WTSAF4YR 权重，2003-2018 年用 WTSAF2YR 权重），校正抽样概率与无应答偏倚。

步骤 2：定义关键变量

• IR 替代指标及公式（表 1）：

• CMM 诊断标准：满足以下至少 2 项 CMD：① 自我报告糖尿病 / 服用降糖药 / 空腹血糖≥126mg/dL/HbA1c≥6.5%；② 自我报告中风；③ 自我报告冠心病。
• 结局指标：全因死亡（任何原因导致的死亡）、心血管死亡（ICD-10 分类中心脏病或脑血管病导致的死亡）。
• 协变量：包括人口学指标（年龄、性别、种族、教育、婚姻、收入）、生活方式（吸烟、饮酒）、临床指标（BMI、高血压、高胆固醇血症）、用药情况（降糖药、降压药、降脂药）。

步骤 3：统计分析

• 描述性统计：连续变量根据分布用 “均数 ± 标准差（SD）” 或 “中位数（四分位范围）” 表示，分类变量用 “百分比” 表示，组间比较用 t 检验 / Kruskal-Wallis 检验（连续变量）或卡方检验（分类变量）。
• 关联分析：采用多变量 Cox 比例风险模型，调整协变量后分析 5 种 IR 指标与全因、心血管死亡率的关联；通过 TyG 指数四分位分组（Q1-Q4）比较不同水平的死亡风险。
• 非线性分析：用限制性立方样条（RCS）检验 IR 指标与死亡率的非线性关系，若存在非线性则用最大似然法估算拐点，再分两段构建 Cox 模型分析拐点两侧的关联。
• 预测性能评估：绘制各 IR 指标的 ROC 曲线，计算曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性，比较其预测死亡率的能力。
• 验证分析：按年龄、性别、BMI、种族进行亚组分析，检验交互作用；针对 “糖尿病合并冠心病” 这一高负担亚组，额外分析 TyG 指数与死亡率的关联。

2. 结果展示

结果 1：基线特征

• 1093 例 CMM 患者平均年龄 65.9±11.6 岁，54.6% 为男性；83.3% 合并糖尿病，86.2% 合并高血压，69.1% 合并高胆固醇血症；中位随访 5.8 年，共发生 477 例全因死亡（41.5%）、197 例心血管死亡（17.3%）。
• TyG 指数均值为 9.1±0.8，四分位范围 6.8-8.6（Q1）、8.6-9.0（Q2）、9.0-9.5（Q3）、9.5-12.6（Q4）；TyG 指数越高，男性、非西班牙裔白人比例越高，糖尿病、高胆固醇血症患病率越高，BMI、HbA1c、空腹血糖等代谢指标越高，HDL-C（高密度脂蛋白）越低（P<0.001）。

结果 2：IR 指标与死亡率的关联

• 单指标关联：仅 TyG 指数与全因、心血管死亡率均显著相关，其他 4 种指标（TyG-WC、TyG-WHtR、HOMA-IR、METS-IR）仅与其中一种死亡率相关或无显著关联（图 2）。
• 非线性与拐点：RCS 分析显示 TyG 指数与两种死亡率均呈 U 型关联（P 非线性 < 0.001），拐点为 8.85（表 3）：
  • 当 TyG 指数 < 8.85 时：每升高 1 单位，全因死亡风险降低 48.1%（HR=0.519，95% CI=0.368-0.732，P<0.001），心血管死亡风险降低 51.7%（HR=0.483，95% CI=0.281-0.831，P=0.001）。
  • 当 TyG 指数≥8.85 时：每升高 1 单位，全因死亡风险增加 27.9%（HR=1.279，95% CI=1.070-1.529，P=0.007），心血管死亡风险增加 41.3%（HR=1.413，95% CI=1.075-1.857，P=0.013）。

结果 3：预测性能比较

• 全因死亡预测：TyG 指数 AUC=0.726（95% CI=0.694-0.758），显著高于 HOMA-IR（AUC=0.716）和 METS-IR（AUC=0.719），敏感性 0.638、特异性 0.702（表 4）。
• 心血管死亡预测：TyG 指数 AUC 同样最高，敏感性优于其他指标（补充表 S1）。

结果 4：亚组与额外分析

• 亚组分析：在年龄（<65 岁 /≥65 岁）、性别（男 / 女）、BMI（<30/≥30kg/m²）、种族（非西班牙裔白人 / 其他）亚组中，TyG 指数与死亡率的 U 型关联无显著交互作用（P 交互> 0.05，补充表 S2-S3）。
• 糖尿病合并冠心病亚组：TyG 指数与全因、心血管死亡率仍呈 U 型关联，拐点分别为 8.95 和 8.89（补充表 S4），与整体人群结果一致。

七、研究结论

1. 在 CMM 患者中，胰岛素抵抗（IR）替代指标对死亡率具有预后意义，其中TyG 指数是唯一与全因和心血管死亡率均显著相关的指标，且预测性能最优。
2. TyG 指数与 CMM 患者全因、心血管死亡率呈U 型关联，拐点为 8.85；维持 TyG 指数在该拐点附近的最佳范围，可能降低 CMM 患者的死亡风险。
3. TyG 指数计算仅需空腹甘油三酯和血糖（无需胰岛素检测），具有便捷、经济、易普及的优势，可作为 CMM 患者临床筛查、风险分层及干预策略制定的关键指标，为改善 CMM 患者预后提供实用工具。