详细内容
一、一段话总结
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）的 327,692 名基线无心肾代谢（CRM）疾病（心血管病 CVD、2 型糖尿病 T2DM、慢性肾病 CKD）参与者，开展前瞻性队列研究，平均随访 13.6 年，旨在评估六种胰岛素抵抗（IR）相关指标（TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR、TG/HDL-C 比值、METS-IR）与 CRM 多发病率发生及进展的关联。通过 Cox 比例风险模型、多状态模型、预测性能评估（AUC、NRI、IDI）及中介分析发现，所有 IR 指标均与 CRM 风险及进展显著相关，其中 TyG-WC（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰围指数）、TyG-WHtR（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰高比）和 METS-IR（胰岛素抵抗代谢评分）表现最优；系统性炎症、肝功能及肾功能（尤其胱抑素 C、尿酸）在 IR 与 CRM 关联中起部分中介作用，且肾功能中介效应最稳定。研究提示上述三个 IR 指标或可纳入 CRM 风险评估，为临床预防提供参考，但需进一步验证临床适用性。
二、文献介绍
项目 | 内容 |
中文标题 | 六种胰岛素抵抗相关指标与心肾代谢多发病率风险及进展的关联：来自英国生物银行的证据 |
发表期刊 | Cardiovascular Diabetology（《心血管糖尿病学》） |
发表时间 | 2025 年 9 月 30 日在线发表（Published online: 30 September 2025） |
三、研究背景
- CRM 多发病率的公共卫生挑战：人口老龄化及慢性病流行导致多发病率（多种慢性病共存）成为全球公共卫生问题，其中心肾代谢（CRM）多发病率（CVD、T2DM、CKD）因高致残率、高医疗负担及高死亡率，是最常见且危害最大的组合。三者通过共同病理途径（如炎症、代谢紊乱）相互作用，形成恶性循环，加剧疾病进展，但既往研究多关注单一疾病结局或横断面状态，缺乏对疾病动态进展的分析。
- 胰岛素抵抗（IR）的核心作用：IR 是 CRM 疾病的核心代谢异常，通过诱发系统性炎症、内皮功能障碍、氧化应激及脂质紊乱促进 CRM 发生，但 IR 金标准检测（高胰岛素 - 正常血糖钳夹技术）复杂，难以用于大规模人群；替代 IR 指标（如 TyG、TG/HDL-C）虽简便，但不同指标对 CRM 多发病率及进展的预测性能比较、IR 与 CRM 关联的生物学机制（如炎症、肝肾功能的中介作用）尚未完全阐明。
- 既往研究的局限性：此前研究（如 Tian 等 2025 年研究）仅关注 CVD 与 T2DM 的共病，未纳入 CKD；部分研究仅验证单一 IR 指标（如 TyG-BMI），缺乏多指标横向比较，因此需进一步拓展疾病范围（纳入 CKD）并系统评估六种常用 IR 指标的价值。
四、数据来源
- 队列选择：英国生物银行（UK Biobank），2006-2010 年在英格兰、苏格兰、威尔士招募的 501,961 名参与者，包含问卷、体格测量及生物样本数据，经西北多中心研究伦理委员会批准，所有参与者签署知情同意书（研究编号 177024）。
- 样本筛选：排除以下人群后最终纳入 327,692 名参与者：
- 基线已确诊 CVD（缺血性心脏病 IHD、卒中）、T2DM 或 CKD（n=48,101）；
- 胰岛素抵抗相关指标数据不完整（n=67,482）；
- 协变量（如年龄、教育、生活方式）或中介生物标志物（如炎症、肝肾功能指标）数据不完整（n=58,686）。
- 随访信息：随访终点为 2024 年 5 月 31 日，通过国家死亡登记系统获取结局数据，平均随访时间 13.6 年，主要结局为随访期间新发 CRM 疾病（首发性、双重、三重）。
五、研究框架及详细技术路线图
1. 研究总体框架
采用前瞻性队列研究设计，以 “IR 指标→CRM 多发病率（发生 + 进展）” 为核心关联，结合 “协变量调整→预测性能评估→机制探索→结果验证” 四步分析，明确 IR 指标的临床价值及生物学通路。
2. 详细技术路线图
六、研究步骤及结果展示
1. 步骤 1：基线特征分析
- 方法：按 “是否发生 CRM 疾病” 分组，比较两组的人口学、生活方式、代谢、炎症及肝肾功能指标。
- 结果：58,563 人（17.3%）在随访期间发生 CRM 疾病，该组特征为：
- 人口学：年龄更大（59.74±7.13 vs 55.27±8.06 岁）、男性比例更高（55.4% vs 42.2%）、TDI 更高（-1.11 vs -1.49，剥夺程度更重）、教育水平更低；
- 生活方式：吸烟（当前 13.5% vs 9.6%）、不饮酒比例更高；
- 生物指标：代谢指标（TyG、TyG-WC、METS-IR 等）、炎症指标（CRP、WBC）、肝功能指标（ALT、GGT）、肾功能指标（胱抑素 C、肌酐）均显著升高，白蛋白降低（均 P<0.001）。
2. 步骤 2：IR 指标与 CRM 风险的关联（Cox 回归）
- 方法：将 IR 指标作为连续变量（标准化为 1SD 增量），采用 Cox 比例风险模型，调整 Model1（年龄、性别、种族）和 Model2（额外调整 TDI、教育、生活方式、HbA1c、LDL-C），分析与首发性、双重、三重 CRM 及单一疾病（IHD、卒中、T2DM、CKD）的关联。
- 结果：
- 所有 6 个 IR 指标均与 CRM 风险显著相关，TyG-WC、TyG-WHtR、METS-IR 关联最强：
- TyG-WC 每 1SD 增加，首 / 双 / 三重 CRM 风险分别增加 51.4%、88.6%、128.7%（均 P<0.001）；
- TyG-WHtR 对应风险增加 48.5%、82.8%、119.9%，METS-IR 对应增加 44.7%、72.6%、99.4%（均 P<0.001）。
- 疾病特异性关联：IR 指标对 T2DM 关联最强（HR 范围 1.333-2.333），如 TyG-WC 每 1SD 增加，T2DM 风险增 133.3%；对卒中关联最弱（部分指标调整后无统计学意义，如 TyG 的 HR=1.011，P=0.290）。
3. 步骤 3：IR 指标的预测性能评估
- 方法：通过 ROC 曲线（AUC）、NRI、IDI 评估 IR 指标对 CRM 的预测价值，比较 “传统模型（仅协变量）” 与 “传统模型 + IR 指标” 的性能差异。
- 结果：
- AUC：三重 CRM 预测中，TyG-WHtR AUC 最高（0.892，95% CI：0.883-0.900），其次为 METS-IR（0.885）和 TyG-WC（0.881）；首发性 CRM 中，METS-IR AUC 最高（0.755）。
- NRI/IDI：METS-IR 的连续 NRI 最高（0.382，95% CI：0.331-0.392），TyG-WHtR 次之（0.372）；IDI 方面，TyG-WHtR 和 METS-IR 均为 0.025（均 P<0.001），显著优于 TyG（NRI=0.271，IDI=0.013）和 TG/HDL-C（NRI=0.277，IDI=0.007）。
4. 步骤 4：IR 指标与 CRM 进展的多状态模型分析
- 方法：构建多状态模型，分析 IR 指标对 “健康→首 CRM”“首 CRM→双 CRM”“双 CRM→三 CRM” 三个过渡阶段的影响，死亡作为吸收状态。
- 结果：
- 所有 IR 指标均与 CRM 进展相关，TyG-WHtR 和 TyG 表现最稳定：
- TyG-WHtR 每 1SD 增加，健康→首 CRM 风险增 65.3%，首→双增 34.6%，双→三增 26.7%（均 P<0.001）；
- TyG 对应风险增加 68.9%、29.3%、14.5%（均 P<0.05）。
- 疾病亚型差异：IR 指标与 T2DM 发病关联最强（TyG 每 1SD 增加，T2DM 风险增 225.3%），与 CKD 关联次之（TyG 每 1SD 增加，CKD 风险增 41.4%）；一旦发生 CKD，IR 指标对 “CKD→双 CRM” 的预测价值消失（HR 无统计学意义）。
5. 步骤 5：中介分析（机制探索）
- 方法：以 IR 指标为暴露，CRM 为结局，炎症（CRP、WBC 等）、肝功能（ALT、AST 等）、肾功能（胱抑素 C、尿酸等）为中介变量，采用 “线性回归 + Cox 回归” 验证关联，通过 R 软件 “mediation” 包计算比例介导（PM）及 95% CI（1000 次 bootstrap 抽样）。
- 结果：
- 肾功能中介效应最强且稳定：胱抑素 C 介导 TyG-BMI 对首 CRM 的效应（PM=14.16%），尿酸介导 TG/HDL-C 对首 CRM 的效应（PM=13.56%）；在双重、三重 CRM 中，仅肾功能指标（胱抑素 C、尿酸）保留中介作用（如尿酸在双重 CRM 中 PM=8.58%-15.70%）。
- 炎症与肝功能中介：炎症指标（如中性粒细胞）介导 TyG 对首 CRM 的效应（PM=4.39%），ALT 介导 TG/HDL-C 对首 CRM 的效应（PM=7.09%），但在双重、三重 CRM 中中介效应减弱。
6. 步骤 6：亚组与敏感性分析（结果验证）
- 亚组分析：在年龄（<60 vs ≥60 岁）、性别、BMI（<25 vs ≥25 kg/m²）、吸烟 / 饮酒状态分层中，IR 指标与 CRM 的关联均一致，且在 < 60 岁、女性、超重 / 肥胖、有吸烟 / 饮酒史人群中关联更强。
- 敏感性分析：
- 排除随访前 2 年发生 CRM 的参与者（减少反向因果），结果与主分析一致；
- 排除空腹时间 < 8 小时的参与者（减少 IR 指标测量误差），关联强度无显著变化；
- 调整降压药、降糖药、降脂药使用，或采用 Fine-Gray 竞争风险模型（考虑死亡竞争风险），结果仍稳健。
七、研究结论
- IR 指标与 CRM 的关联：六种胰岛素抵抗相关指标均与心肾代谢（CRM）多发病率的发生及进展显著相关，其中TyG-WC（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰围指数）、TyG-WHtR（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰高比）、METS-IR（胰岛素抵抗代谢评分） 的预测性能最优，可作为 CRM 风险评估的潜在工具。
- 生物学机制：系统性炎症、肝功能异常及肾功能损伤（尤其肾功能）是 IR 与 CRM 关联的重要中介通路，其中肾功能的中介作用最稳定，提示 IR 可能通过损害肾脏功能加剧 CRM 进展，形成 “IR - 肾损伤 - CRM” 恶性循环。
- 临床意义与局限性：将 TyG-WC、TyG-WHtR、METS-IR 纳入 CRM 风险评估，结合炎症及器官功能监测，或可降低 CRM 多发病率负担；但研究存在局限性（UK Biobank 样本以白人为主、基线未排除亚临床疾病、IR 指标仅基线测量），需在多样化人群中进一步验证以明确临床适用性。
