Associations of different insulin resistance-related indices with the incidence and progression trajectory of cardiometabolic multimorbidity: a prospective cohort study from UK biobank

一、一段话总结

该研究基于英国生物银行 374,274 名基线无心脏代谢疾病（CMDs）的前瞻性队列，平均随访 13.7 年，分析了甘油三酯 - 葡萄糖指数（TyG）及其与体重指数（TyG-BMI）、腰围（TyG-WC）、腰高比（TyG-WHtR）的组合指标，以及甘油三酯 / 高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）这五个胰岛素抵抗（IR）相关指标与心脏代谢多病（CMM，定义为两种及以上 CMDs，含 2 型糖尿病 T2D、冠心病 CHD、中风）发生率和进展轨迹的关联。结果显示，所有 IR 指标均与 CMM 发生风险正相关，其中 TyG-WC 和 TyG-WHtR 预测性能最优；IR 指标对 “健康→T2D” 过渡影响最强，且 CHD 患者暴露于高 IR 指标时更易进展为 CMM；肝肾功能、炎症相关生物标志物共介导了约 1/3 的 TyG-WC 和 TyG-WHtR 与 CMM 的关联，为 CMM 的早期识别与靶向干预提供了证据。

二、文献介绍

三、研究背景

1. CMM 的健康负担：随着人口老龄化，心脏代谢多病（CMM）作为常见的多病形式，较单一心脏代谢疾病（CMDs）更显著降低生活质量、增加残疾率和死亡率（60 岁人群患 CMM 者预期寿命缩短 15 年，为单一 CMDs 的 2 倍），亟需明确其关键风险因素。
2. IR 的潜在作用：胰岛素抵抗（IR）可通过促进炎症、动脉粥样硬化等机制增加 CMDs 风险，但传统 IR 检测金标准（高胰岛素 - 正常血糖钳夹技术）因有创、昂贵难以推广；TyG 及其组合指标、TG/HDL-C 作为便捷的 IR 替代标志物，已被证实与单一 CMDs 相关，但存在局限。
3. 现有研究缺口：此前研究多聚焦单一 CMDs，少数关注 CMM 的研究存在样本量小（≤7970 人）、随访短（≤4 年）、IR 指标少、仅针对中国人群的问题；且未明确 IR 指标在 CMM 进展轨迹（健康→单一 CMDs→CMM）中的作用，以及生物标志物的介导机制。

四、数据来源

1. 队列选择：英国生物银行（UK Biobank），该队列于 2006-2010 年纳入英格兰、苏格兰、威尔士超 50 万参与者，包含问卷、体格检查、生物样本数据，经西北多中心研究伦理委员会批准（MREC 参考号：21/NW/0157），本研究使用授权号为 104283。
2. 样本筛选：
   • 初始队列 502,366 人；
   • 排除 IR 指标数据不全者 75,116 人、基线 T2D 患者 26,235 人、基线心血管疾病（CVD）患者 26,711 人，最终 374,274 人纳入主分析；
   • 排除生物标志物数据不全者 13,658 人，360,616 人纳入介导分析。

五、研究框架及详细技术路线图

（一）研究框架

围绕 “IR 相关指标→CMM 发生与进展” 核心关系，设置 4 个研究目标：

1. 分析五个 IR 指标与 CMM 发生率的前瞻性关联；
2. 比较各 IR 指标对 CMM 的预测价值；
3. 探索 IR 指标在 CMM 进展轨迹（6 个过渡阶段）中的作用；
4. 评估炎症、肝肾功能生物标志物的介导效应。

（二）详细技术路线图

1. 第一步：研究对象确定
   • 提取 UK Biobank 基线数据→排除基线患病、数据不全者→确定主分析（374,274 人）和介导分析（360,616 人）样本；
   • 收集基线协变量：年龄、性别、种族、社会经济因素（ Townsend 剥夺指数、教育、收入、就业）、生活方式（吸烟、运动、饮酒、睡眠、饮食）、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、CMDs 家族史。
2. 第二步：指标测量与结局定义
   • 暴露指标（IR 相关）：通过基线外周血检测血糖、甘油三酯（TG）、HDL-C，结合腰围（WC）、身高、BMI 计算 5 个指标：
     • TyG 指数（公式未全文展示，为已知标准化公式）；
     • TyG-BMI = TyG×BMI；
     • TyG-WC = TyG×WC（cm）；
     • TyG-WHtR = TyG×（WC / 身高，cm/cm）；
     • TG/HDL-C 比值；
   • 结局指标（CMM）：
     • 定义：两种及以上 CMDs（T2D：ICD-10 E11；中风：I60-I64、I69；CHD：I20-I25）；
     • 识别：通过 UK Biobank “首次发生” 字段（Category ID:1712），整合自我报告、初级保健、住院、死亡登记数据；
     • 随访终点：CMM 确诊日、死亡日或 2022 年 11 月 30 日（取最早）；
   • 介导指标（生物标志物）：炎症（C 反应蛋白 CRP、白细胞计数等）、肝功能（谷丙转氨酶 ALT、谷氨酰转移酶 GGT 等）、肾功能（胱抑素 C、尿酸、肌酐等）。
3. 第三步：统计分析
   • 描述性分析：按 CMM 发生状态或 TyG 四分位数总结基线特征，用 t 检验、Kruskal-Wallis 检验、卡方检验比较组间差异；
   • CMM 发生率关联分析：Cox 比例风险模型（验证比例风险假设），计算各 IR 指标每增加 1SD 及四分位数（Q1 为参照）的风险比（HR）及 95% 置信区间（CI），分 3 个调整模型（Model 1：年龄 + 性别；Model 2：+ 社会经济 / 生活方式；Model 3：+ 血压 / HbA1c/CMDs 家族史）；用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，log-rank 检验比较差异；限制性立方样条（RCS）分析剂量 - 反应关系；
   • 预测价值评估：构建 “传统模型（仅 Model 3 协变量）” 与 “传统模型 + IR 指标”，通过净重新分类指数（NRI）、综合鉴别改善指数（IDI）比较；ROC 曲线计算 AUC，Youden 指数确定最佳截断值；
   • CMM 进展轨迹分析：多状态模型，分析 6 个过渡阶段（A：健康→T2D；B：健康→中风；C：健康→CHD；D：T2D→CMM；E：中风→CMM；F：CHD→CMM）的 HR；
   • 介导效应分析：选择预测最优的 IR 指标（TyG-WC、TyG-WHtR），通过线性回归（IR 指标与生物标志物关联）和多变量 Cox 模型（生物标志物与 CMM 关联）筛选潜在介导因子；用 R “mediation” 包计算介导比例（PM）及 95% CI（1000 次非参数 Bootstrap）；
   • 稳健性验证：排除随访前 2 年发生 CMM 者、多重插补缺失协变量、Fine-Grey 竞争风险模型（考虑死亡竞争）、调整降压 / 降糖 / 降脂药使用，以及按年龄、性别、BMI 等分层分析。
4. 第四步：结果输出与结论推导
   • 汇总各分析结果（HR、NRI、IDI、PM 等）→验证 IR 指标与 CMM 的关联及预测价值→明确介导机制→提出临床建议。

六、研究步骤及结果展示

（一）研究步骤（对应技术路线图，分阶段实施）

1. 完成样本筛选与基线数据提取，确保数据完整性与合规性；
2. 计算 IR 指标、定义 CMM 结局及过渡阶段，整理协变量与生物标志物数据；
3. 按 “描述性分析→发生率关联→预测价值→进展轨迹→介导效应→稳健性验证” 的顺序开展统计分析；
4. 采用 Benjamin-Hochberg 假发现率（FDR）校正生物标志物分析的 P 值（FDR-P<0.05），其他分析以双侧 P<0.05 为显著。

（二）结果展示

1. 基线特征
   • 374,274 名参与者中位年龄 57.0（49.0,63.0）岁，女性占 56.2%；
   • 发生 CMM 者（5048 人，1.3%）更易为年龄大、男性、失业、低教育、低收入、生活方式不健康（少运动、吸烟、睡眠异常）、有 CMDs 家族史，且基线血压、HbA1c、TG、CRP 及 IR 指标更高（均 P<0.001）；
   • TyG 指数四分位数越高，上述 CMM 高危特征越显著（表 S2）。
2. IR 指标与 CMM 发生率的关联
   • 随访 13.7 年，5048 人发生 CMM；Kaplan-Meier 曲线显示，IR 指标 Q4 组的 CMM 累积风险显著高于 Q1-Q3 组（均 log-rank P<0.001，图 3）；
   • Model 3 调整后，各 IR 指标每增加 1SD 的 HR（95% CI）：TyG 1.30（1.26-1.34）、TyG-BMI 1.42（1.39-1.46）、TyG-WC 1.54（1.49-1.59）、TyG-WHtR 1.52（1.48-1.57）、TG/HDL-C 1.19（1.17-1.21）；Q4 vs Q1 的 HR：TyG-WC 最高（3.42，3.02-3.88），其次为 TyG-WHtR（3.29，2.91-3.72）（表 2）；
   • 剂量 - 反应关系：TyG 与 CMM 呈线性关联（非线性 P=0.668）；TyG-BMI（拐点≈250）、TyG-WC（拐点≈900）、TyG-WHtR（拐点≈5.0）、TG/HDL-C（拐点≈10）呈非线性关联，拐点后风险加速上升（图 4）。
3. IR 指标的预测价值
   • 所有 IR 指标均提升传统模型的预测性能（均 P<0.001）；
   • TyG-WHtR 预测最优：NRI 25.966（24.801-27.175）、IDI 0.956（0.834-1.079）；其次为 TyG-WC（NRI 25.753、IDI 0.910）；TG/HDL-C 预测最差（NRI 17.048、IDI 0.243）（表 4）；
   • ROC 曲线：TyG-WHtAUC 0.724（0.716-0.732），TyG-WC AUC 0.718（0.671-0.726），最佳截断值分别为 4.784（TyG-WHtR）、821.976（TyG-WC）（表 S3、图 S1）。
4. IR 指标在 CMM 进展轨迹中的作用
   • 健康→单一 CMDs：所有 IR 指标对 “健康→T2D” 影响最强（TyG-WC HR 1.87，1.84-1.90），其次为 “健康→CHD”（TyG-WC HR 1.21，1.19-1.23），对 “健康→中风” 无显著关联（均 P>0.05）；
   • 单一 CMDs→CMM：CHD 患者暴露于高 IR 指标时进展为 CMM 的风险最高（TyG-WC HR 1.29，1.23-1.36），其次为中风患者（TyG-WC HR 1.27，1.17-1.38）；
   • 所有过渡阶段中，TyG-WC 和 TyG-WHtR 的 HR 均大于其他 IR 指标（表 3）。
5. 生物标志物的介导效应
   • 13 个生物标志物（排除总胆红素，因效应方向相反）参与介导：
   • TyG-WHtR 与 CMM 的关联中，生物标志物共介导 32.67%（29.16-37.20%），其中尿酸介导最强（15.49%），其次为胱抑素 C（7.57%）、ALT（6.00%）；
   • TyG-WC 与 CMM 的关联中，生物标志物共介导 34.55%（30.77-39.40%），尿酸介导最强（16.78%），其次为胱抑素 C（8.26%）、ALT（6.34%）（图 5、表 S6）。
6. 稳健性验证
   • 排除随访前 2 年 CMM 病例、多重插补、竞争风险模型、调整药物使用后，IR 指标与 CMM 的关联仍显著；
   • 按年龄（<60/≥60 岁）、性别、BMI（<25/≥25 kg/m²）等分层分析，结果一致（图 S2-S7）。

七、研究结论

1. IR 指标与 CMM 的核心关联：五个胰岛素抵抗相关指标均与心脏代谢多病（CMM）的发生风险显著正相关，且关联具有稳健性；
2. 最优预测指标：TyG-WC（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰围指数）和 TyG-WHtR（甘油三酯 - 葡萄糖 - 腰高比）对 CMM 的预测性能显著优于 TyG、TyG-BMI 和 TG/HDL-C，可作为临床便捷的 CMM 风险筛查工具；
3. 进展轨迹作用：IR 指标在 CMM 进展中起关键且差异化作用 —— 对 “健康→2 型糖尿病（T2D）” 过渡影响最强，且冠心病（CHD）患者暴露于高 IR 指标时更易进展为 CMM；
4. 介导机制：肝肾功能（如尿酸、胱抑素 C、ALT）和炎症相关生物标志物共介导了约 1/3 的 TyG-WC、TyG-WHtR 与 CMM 的关联，为靶向干预提供了潜在靶点；
5. 临床意义：建议将 TyG-WC、TyG-WHtR 纳入 CMM 一级预防策略，同时关注高 IR 人群的肝肾功能和炎症水平，以降低 CMM 发病风险。