Associations of cumulative exposure and dynamictrajectories of the C-reactive protein-triglyceride-glucose index with incident cardiovascular disease inmiddle-aged and older Chinese adults: a nationwi

一、一段话总结

该研究为针对中国中老年人的全国性队列研究，旨在探索 C 反应蛋白 - 甘油三酯 - 葡萄糖指数（CTI）的累积暴露量（cuCTI）及动态轨迹与新发心血管疾病（CVD）风险的关联。研究基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）2011-2020 年的随访数据，纳入 4157 名参与者，通过 Cox 比例风险回归、限制性立方样条（RCS）、K-means 聚类等统计方法分析发现：cuCTI 与 CVD 风险呈线性正相关，cuCTI 越高，CVD 风险越高；K-means 聚类识别的 "持续高 CTI 组" 和 "中度升高 CTI 组" 的 CVD 风险显著高于 "持续低 CTI 组"；且 cuCTI 对 CVD 的预测价值优于单次 CTI、甘油三酯 - 葡萄糖指数（TyG 指数）及 C 反应蛋白（CRP）。最终证实 cuCTI 和 CTI 动态轨迹可作为中国中老年人 CVD 风险评估的低成本、易获取指标，为 CVD 精准预防提供依据。

二、文献介绍

三、研究背景

1. CVD 的全球及中国负担：心血管疾病（CVD）是全球首要致死原因，每年导致约 1790 万人死亡（占总死亡数 32%）；中国 CVD 负担尤为严重，患病率已达 3.3 亿，死亡率占总死亡数 44%，年发病率增长率 7.6%。

1. 传统风险因素的局限性：尽管传统 CVD 风险因素（如高血压、糖尿病）的防控取得进展，但 "残余风险" 仍导致 CVD 发病率居高不下，亟需新型生物标志物优化风险分层。

1. CTI 的理论基础：炎症（如 CRP）和胰岛素抵抗（如 TyG 指数）是 CVD 发病的核心协同机制 ——CRP 通过诱导内皮功能障碍、促进脂蛋白氧化加剧动脉粥样硬化，TyG 指数通过氧化应激和脂毒性损伤血管；CTI 作为整合 "炎症 + 代谢" 的双维度指标（公式：CTI=0.412 ×ln (CRP [mg / L])+ln (TG [mg / dL] ×FPG [mg/dL])/2），已被证实与 CVD 相关，但既往研究多基于单次测量，缺乏对 "累积暴露量（cuCTI）" 和 "动态轨迹" 的纵向分析，可能存在结果偏倚。

1. 研究缺口：尚无全国性队列研究探索中国中老年人 cuCTI 及 CTI 动态轨迹与 CVD 的关联，需填补该空白以完善 CVD 风险评估体系。

四、数据来源

1. 数据平台：中国健康与养老追踪调查（CHARLS），为全国代表性纵向队列，采用多阶段分层抽样设计。

1. 数据时间范围：纳入 2011 年（基线，Wave1）、2013 年（Wave2）、2015 年（Wave3）、2018 年（Wave4）、2020 年（Wave5）共 5 次随访数据，随访周期 9 年。

1. 样本筛选：

• 基线（2011 年）初始样本量：17708 人（覆盖中国 28 省 150 区 450 村的中老年人）；

• 排除标准：①年龄≤45 岁；②2015 年（Wave3）前已确诊 CVD 或 CVD 数据缺失；③非空腹状态（影响血糖、甘油三酯检测）；④关键指标（年龄、性别、CRP、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、血脂等）缺失；⑤腰围测量异常（超出均值 ±3 个标准差）；

• 最终分析样本量：4157 人。

1. 伦理审批：经北京大学医学伦理审查委员会批准（IRB00001052-11015），所有参与者签署知情同意书。

五、研究框架及详细技术路线图

（一）研究框架

以 "暴露变量（cuCTI、CTI 动态轨迹）→结局变量（新发 CVD）" 为核心，通过 "协变量调整 + 多方法验证" 确保结果可靠性，具体框架如下：

• 暴露变量：cuCTI（累积暴露）、CTI 动态轨迹（时间变化）；

• 结局变量：新发 CVD（自我报告的医生诊断心脏病 / 中风）；

• 协变量：社会人口学（年龄、性别、婚姻状况、教育水平）、生活方式（吸烟、饮酒）、健康指标（BMI、高血压、糖尿病、血脂异常）、用药情况（降压药、降糖药、降脂药）；

• 验证策略：亚组分析（按年龄、性别等分层）、敏感性分析（排除死亡样本、排除 2020 年随访）。

（二）详细技术路线图

1. 数据准备阶段

• 步骤 1：提取 CHARLS 2011-2020 年 5 次随访的原始数据（人口学、临床、实验室指标）；

• 步骤 2：按排除标准筛选样本，从 17708 人最终确定 4157 人纳入分析；

• 步骤 3：定义变量：①计算 TyG 指数（TyG=ln[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]）、CTI（公式见研究背景）；②计算 cuCTI（cuCTI=(2012年CTI+2015年CTI)/2×3年期间隔，反映 2012-2015 年累积暴露）；③定义新发 CVD（随访期间首次确诊）。

1. 描述性统计阶段

• 步骤 1：按 cuCTI tertiles（Q1/Q2/Q3）分组，比较各组基线特征；

• 步骤 2：连续变量用 "均值 ± 标准差" 或 "中位数（四分位距）" 描述，组间比较用 ANOVA 或 Kruskal-Wallis 检验；分类变量用 "频数（百分比）" 描述，组间比较用卡方检验。

1. 关联分析阶段

• 步骤 1：Cox 比例风险回归：构建 3 个模型分析 cuCTI/CTI 轨迹与 CVD 的关联；

• Model1：未调整协变量；

• Model2：调整社会人口学变量（性别、年龄、婚姻状况、教育水平）；

• Model3：进一步调整生活方式、健康指标及用药（BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、相关药物）；

• 步骤 2：限制性立方样条（RCS）：用 4 个节点构建模型，分析 cuCTI 与 CVD 的剂量 - 反应关系（线性 / 非线性）；

• 步骤 3：K-means 聚类：基于 2012-2015 年 CTI 变化，将参与者分为 3 类动态轨迹组，比较各组 CVD 风险。

1. 验证分析阶段

• 步骤 1：Kaplan-Meier 生存分析：绘制不同 cuCTI 分组 / CIT 轨迹组的 CVD 累积发病曲线，用 log-rank 检验比较组间差异；

• 步骤 2：ROC 曲线分析：比较 cuCTI、单次 CTI（2012/2015 年）、TyG 指数、CRP 对 CVD 的预测价值（AUC 值）；

• 步骤 3：亚组分析：按年龄（45-49 岁 / 50-59 岁 / 60-69 岁 / 70-79 岁 /≥80 岁）、性别、婚姻状况、基础疾病（高血压 / 糖尿病 / 血脂异常）等分层，验证关联的稳定性；

• 步骤 4：敏感性分析：①用 logistic 回归替代 Cox 回归；②排除随访期间死亡的参与者；③排除 2020 年随访数据（避免新冠疫情影响），验证结果可靠性。

六、研究步骤及结果展示

（一）研究步骤（与技术路线图一致，此处聚焦关键执行细节）

1. 变量计算：基于 CHARLS 实验室检测数据（CRP、TG、FBG）计算 CTI，结合 2012-2015 年两次 CTI 值计算 cuCTI；

1. 轨迹聚类：用 "肘部法则" 确定 K-means 聚类的最佳组数（K=3），划分 CTI 动态轨迹；

1. 统计检验：所有分析用 R Studio 完成，双侧 P<0.05 为差异有统计学意义，用 Benjamini-Hochberg 法控制多重比较的假发现率（FDR）。

（二）核心结果展示

1. 基线特征（表 1）

• 4157 名参与者中，女性 2285 人（55.0%），男性 1872 人（45.0%），平均年龄 58.1±8.4 岁；

• 新发 CVD 609 人（14.6%），且 cuCTI 越高，CVD 发病率越高：Q1（低 cuCTI）9.8%、Q2（中 cuCTI）16.9%、Q3（高 cuCTI）17.4%；

• 随 cuCTI 升高，FBG、TG、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）显著升高，高血压（Q1:25.6% vs Q3:47.3%）、糖尿病（Q1:9.4% vs Q3:50.4%）、血脂异常（Q1:9.4% vs Q3:50.4%）比例显著升高，高密度脂蛋白（HDL）显著降低（P 均 < 0.001）。

1. CTI 动态轨迹聚类结果（图 2）

• Cluster1（高稳定 CTI 组）：767 人（18.4%），2012 年 CTI=9.78→2015 年 CTI=10.09，cuCTI=29.805，CVD 发病率 19.3%（148 例）；

• Cluster2（低稳定 CTI 组）：1639 人（39.4%），2012 年 CTI=8.00→2015 年 CTI=8.12，cuCTI=24.18，CVD 发病率 11.3%（185 例）；

• Cluster3（中度升高 CTI 组）：1751 人（42.1%），2012 年 CTI=8.82→2015 年 CTI=9.01，cuCTI=26.75，CVD 发病率 14.9%（260 例）。

1. Cox 回归分析结果（表 2）

• cuCTI 与 CVD 的关联：Model3 中，cuCTI 每增加 1 单位，CVD 风险升高 5%（HR=1.06，95% CI:1.01-1.11，P=0.014）；Q3 vs Q1 的 CVD 风险升高 36%（HR=1.36，95% CI:1.07-1.74，P=0.014），趋势 P<0.001；

• CTI 轨迹与 CVD 的关联：Model3 中，以 Cluster2 为参照，Cluster1 的 CVD 风险升高 31%（HR=1.31，95% CI:1.01-1.70，P=0.041），Cluster3 的 CVD 风险升高 29%（HR=1.29，95% CI:1.05-1.58，P=0.029），趋势 P<0.001。

1. 剂量 - 反应关系（图 3）

• RCS 分析显示，cuCTI 与 CVD 风险呈线性正相关（整体 P<0.001，非线性检验 P=0.105），无阈值效应，即 cuCTI 越高，CVD 风险持续升高。

1. 生存分析与预测价值（图 4、图 S1）

• Kaplan-Meier 曲线：cuCTI Q3 的 CVD 累积发病率显著高于 Q2 和 Q1（log-rank P<0.001）；Cluster1 的累积发病率显著高于 Cluster3 和 Cluster2（log-rank P<0.001）；

• ROC 曲线：cuCTI 的 AUC=0.589，优于单次 CTI（2015 年 AUC=0.578）、TyG 指数（AUC=0.573）、CRP（AUC=0.555），提示 cuCTI 对 CVD 的预测能力更强。

1. 亚组与敏感性分析

• 亚组分析：在年龄≥50 岁、已婚、有 / 无基础疾病（高血压 / 糖尿病 / 血脂异常）等亚组中，cuCTI 与 CVD 的正关联均稳定（HR>1，P<0.05）；仅 45-49 岁（样本 43 人）、离异 / 未婚 / 丧偶（样本量小）亚组无显著关联（可能因统计效能不足），交互检验 P 均> 0.05；

• 敏感性分析：①logistic 回归中，Q3 vs Q1 的 CVD 风险 HR=1.39（P=0.022）；②排除死亡样本后，HR=1.39（P=0.014）；③排除 2020 年随访后，HR=1.45（P=0.041），结果均与主分析一致，证实可靠性。

七、研究结论

1. 核心关联：在中国中老年人中，cuCTI（CTI 累积暴露量）和 CTI 动态轨迹与新发 CVD 风险独立相关——cuCTI 越高，CVD 风险越高；"持续高 CTI" 和 "中度升高 CTI" 人群的 CVD 风险显著高于 "持续低 CTI" 人群（HR 均 > 1.29）。

1. cuCTI 的优势：cuCTI 整合了长期炎症 - 代谢负担，对 CVD 的预测价值优于单次 CTI、TyG 指数及 CRP，且检测成本低（约 15 美元）、易获取，适合基层医疗场景。

1. 临床意义：监测 CTI 的长期变化并维持在低水平，可帮助早期识别 CVD 高风险人群；cuCTI 可作为现有 CVD 风险分层体系的补充指标，为中国中老年人 CVD 精准预防提供实用工具。

1. 研究局限性：①CVD 依赖自我报告，可能遗漏无症状病例；②CRP 和 CTI 仅用 2012-2015 年数据，未完全捕捉长期波动；③未纳入饮食、遗传等潜在混杂因素；④样本仅覆盖中老年人，结果不能推广至年轻人群。