详细内容
一段话总结
该研究基于 UK Biobank 大规模队列数据，整合血浆蛋白质组、基因组、代谢组等多组学资源，通过两样本孟德尔随机化、多变量回归、表型全关联分析等多种统计方法，系统识别了 71 个与多维衰老表型（包括 KDM-BA 加速、PhenoAge 加速、衰弱指数、白细胞端粒长度、健康跨度）相关的独特血浆蛋白质，验证了 12 个潜在药物靶点蛋白，揭示了炎症反应和细胞衰老在衰老过程中的核心作用，以及 22 个遗传变异和相关代谢途径的调控机制，为个性化衰老监测和衰老相关疾病的靶向治疗提供了重要的蛋白质组学依据和分子基础。
文献介绍
- 中文标题：多维衰老表型的蛋白质组学景观
- 发表期刊：Genome Medicine
- 发表时间：2025 年 10 月 17 日（在线发表）
研究背景
- 衰老为多系统复杂过程，表现为衰老细胞积累和生理功能逐渐衰退，增加衰老相关疾病风险和死亡率，单一生物标志物无法全面表征个体衰老全貌。
- 现有衰老评估指标多样（如生物年龄、衰弱指数、端粒长度、健康跨度等），但多维衰老表型的蛋白质组学景观尚未充分阐明。
- 血浆蛋白质组可反映健康与疾病状态，是生物标志物和治疗靶点的重要来源，蛋白质稳态失衡被认为是衰老的核心特征之一，但此前研究多聚焦单一衰老维度，缺乏对多维衰老表型的整合分析。
- 需通过大规模多组学整合分析，揭示多维衰老表型的蛋白质组学特征、遗传调控机制及代谢途径，为衰老评估和干预提供新靶点。
数据来源
- 主要队列：UK Biobank 队列，包含 48728 名参与者的 2920 个血浆蛋白质组生物标志物（Olink Explore 3072 平台检测），同时收集基因组、代谢组、多维衰老表型及临床表型数据。
- 验证队列：FinnGen 队列（619 名芬兰参与者），用于验证蛋白质组与衰老表型的关联。
- 补充数据：
- 基因组数据：UK Biobank 非重叠样本的 GWAS 汇总数据、父母寿命 GWAS 数据（约 100 万欧洲血统参与者）。
- 代谢组数据：UK Biobank 约 28 万名参与者的 249 项核磁共振（NMR）代谢指标。
- 组织 / 细胞表达数据：GTEx 项目 30 种主要组织的基因表达数据、人类肝脏单细胞 RNA 测序数据（167598 个细胞）。
- 临床数据：UK Biobank 的住院记录（ICD-10 编码）、PheCODE 分类表型数据。
研究框架及详细技术路线图
核心研究框架
以 “多维衰老表型 - 血浆蛋白质组 - 多组学整合” 为核心，分四步开展分析，同时通过多队列、多维度验证确保结果可靠性。
详细技术路线图
Step 1：血浆蛋白质组与多维衰老表型的关联分析及验证- 暴露变量：UK Biobank的2920个血浆蛋白质（NPX标准化后）- 结局变量：5种多维衰老表型（KDM-BA加速、PhenoAge加速、衰弱指数、LTL、健康跨度）- 分析方法：1. 两样本孟德尔随机化（MR）：筛选cis-pQTL作为工具变量，验证蛋白质对衰老表型的因果效应（IVW、Wald比率法等）；2. 多变量线性回归：调整混杂因素（年龄、性别、种族等），分析蛋白质与衰老表型的表型关联；3. 验证：FinnGen队列重复验证、纵向健康跨度数据（12.5年随访）验证、父母寿命GWAS数据独立验证。Step 2：潜在蛋白质生物标志物的功能富集分析- 分析对象：MR分析鉴定的71个独特衰老相关蛋白质- 分析方法：1. 功能富集分析（g:Profiler工具）：GO生物学过程、细胞组分、分子功能富集；2. 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析（STRING数据库，置信度>400）；3. 组织/细胞特异性富集分析：GTEx组织表达数据（FUMA平台）、肝脏单细胞差异表达分析（Wilcoxon秩和检验）。Step 3：蛋白质的疾病关联及药物可及性评估- 分析内容：1. 表型全关联分析（PheWAS）：Cox比例风险模型，评估蛋白质与1156种临床表型的关联；2. 药物可及性评估：基于OpenTargets平台，筛选已进入药物研发管线的蛋白质靶点。Step 4：遗传机制与代谢途径解析- 遗传机制：1. 共定位分析（COLOC方法）：验证蛋白质pQTL与衰老表型GWAS信号的共享因果变异；2. 基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）+ HEIDI检验：确认遗传变异通过调控蛋白质丰度影响衰老；- 代谢途径：1. 代谢组全关联分析（MWAS）：分析249种代谢物与衰老表型的关联；2. 中介分析：验证代谢物在蛋白质与衰老表型之间的中介作用（“蛋白质-代谢物-衰老”通路）。
研究步骤及结果展示
第一步：关联分析与验证
- 因果效应识别：通过两样本 MR 分析，发现 17、37、12、18、1 个蛋白质分别与 KDM-BA 加速、PhenoAge 加速、衰弱指数、LTL、健康跨度存在因果关联（Bonferroni 校正 p<0.05），合并后得到 71 个独特衰老相关蛋白质。
- 表型关联识别：多变量线性回归发现 2186、2152、1459、668、545 个蛋白质分别与上述 5 种衰老表型显著关联（Bonferroni 校正 p<0.05）。
- 验证结果：
- FinnGen 队列验证：4、5、1、3 个蛋白质分别在对应衰老表型中重复验证（p<0.05）；
- 纵向验证：HLA-DRA 是唯一与健康跨度持续关联的蛋白质（β=-0.02，p<2.33×10⁻¹⁴）；
- 父母寿命验证：12 个蛋白质（如 APOE、FURIN、CELSR2）显示一致方向效应（p<0.05）。
第二步：功能富集分析
- 通路富集：71 个蛋白质富集于免疫反应调控、细胞黏附调控等 26 条 GO 通路（FDR q<0.05），MHC 蛋白复合物是核心细胞组分（FDR q=0.007）。
- PPI 网络：存在 87 个蛋白质相互作用，核心节点为 NFKB1（炎症调控）、CXCL8（促炎趋化因子）、APOE（脂质运输与免疫反应）。
- 组织 / 细胞特异性：蛋白质仅在肝脏组织中显示差异表达；66 个蛋白质在肝脏 17 种细胞类型中富集（如 APOE 富集于巨噬细胞，LEPR 富集于肝细胞）。
第三步：疾病关联与药物可及性
- PheWAS 结果：64 个蛋白质与至少 1 种临床表型显著关联（2716 对关联，Bonferroni 校正 p<0.05），其中 ASGR1 关联 202 种疾病（如慢性肾衰竭、2 型糖尿病），TNFRSF6B 关联 196 种疾病。
- 药物靶点：71 个蛋白质中 12 个已进入药物研发管线，如 AGER（靶向药物 AZELIRAGON 用于阿尔茨海默病）、NFKB1（抑制剂 EDASALONEXENT 用于 2 型糖尿病）、PARP1（靶向药物用于癌症治疗）。
第四步：遗传与代谢机制
- 遗传机制：识别 22 个遗传变异（如 APOE 的 rs429358）通过调控蛋白质丰度影响衰老，其中 26 对 “蛋白质 - 衰老表型” 存在共定位证据（PP.H4≥0.80）。
- 代谢机制：853 个 “代谢物 - 衰老表型” 关联显著（Bonferroni 校正 p<0.05）；9356 条代谢中介通路被验证，如 ASGR1 通过肌酐介导对 PhenoAge 加速的影响（中介效应 29%）。
研究结论
- 该研究首次系统描绘了多维衰老表型的蛋白质组学景观，鉴定出 71 个与衰老相关的独特血浆蛋白质，其中 12 个为潜在药物靶点。
- 炎症反应和细胞衰老是衰老过程中的核心生物学过程，肝脏组织及其中特定细胞类型（如巨噬细胞、肝细胞）在衰老调控中具有重要作用。
- 22 个遗传变异和多个代谢途径参与调控衰老相关蛋白质的丰度，介导蛋白质对衰老表型的影响。
- 研究结果为个性化衰老监测提供了生物标志物，为衰老相关疾病的靶向治疗和药物重定位提供了新的分子靶点和理论依据。
